Ⅰ. 서 론

X선 영상에서 발생되는 대조도는 X선 조사에 의한 각 조 직의 흡수차에 따라 달라지는데 이러한 흡수도는 분자 내에 존재하는 원자의 원자번호, 분자의 농도, 조사된 단면의 두 께에 의해 결정된다. 하지만 조직의 X선 흡수차가 적은 경 우 대조도 차이는 상대적으로 감소되는데 조영제는 각 조직 의 X선 흡수차를 인위적으로 달리하여 영상의 대조도를 향상 시키는 목적으로 사용한다. 원자번호가 53 인 요오드(iodine; I)가 조영제로 많이 사용되는 이유는 X선 흡수에 최적의 능 력을 가지며, 비정상조직과 정상조직 간에 뛰어난 조영증강 효과 때문이다. 일반적으로 조영제는 각 영상이 제공하는 정상 해부학적인 정보 외에 장기의 기능, 비정상적인 부위 의 발견 및 이를 특성화하고 선택적으로 검사하고자 하는 목적 부위의 대조도를 향상시키거나 농도차를 강조하여 혈 관 및 조직의 밀도차이를 크게 함으로써, 각 장기의 조영제 증강에 따라 장기나 혈관의 형태, 위치, 기능적 변화를 보여 질병을 진단하기 위한 목적으로 광범위하게 사용한다[1].

이처럼 조영제의 사용빈도가 증가함에 따라 여러 가지 부 작용도 함께 보고되고 있다[2,3]. X선 조영제 관련 의약품 안전성 정보 보고(이상사례 의심약물 보고)에 따르면 2014 년 14,572 건에서 2016 년에는 18,240 건으로 매년 증가해 해열·진통·소염제, 항악성종양제, 항생제에 이어 4 번째로 많은 보고건수를 기록하고 있다. 조영제 부작용의 기전은 조영제의 화학적 독성과 특이 체질 반응에 의한 것으로 구 분할 수 있다[4]. 첫 번째로 화학적 독성과 관련한 부작용은 조영제 주입량과 농도, 주입 부위, 주입 속도, 삼투질 농도, 점도 및 분자 독성 등이 있다[5-11]. 두 번째로 특이 체질 반응과 관련된 부작용은 Anaphylactoid 반응으로 예측할 수 없고, 진행이나 사망을 막기 위해 신속하고 정확한 관리 가 필요하다. Anaphylactic의 잘 알려진 원인 중 항생제(특 히 페니실린)와 조영제가 가장 일반적이며, 이중 조영제에 의한 부작용은 비이온성 조영제가 보편화되어 건강검진 및 각종 검사의 증가로 투여 빈도가 높아진 것이 원인이다. 하 지만 관리의 소홀함으로 각종 감염이나 조영제의 변질로 인 한 부작용도 간과해서는 안 된다. 그래서 Royal College of Radiologists는 부작용 관리의 중요성을 인식하고, 영향에 대한 지침을 발표한 바 있다[12].

이와 같이 조영제의 부작용은 다방면으로 발생되므로 병 원에서는 조영제의 제제를 명확히 파악하고 관리방안을 숙 지해야 한다. 조영제의 보관은 점도를 감소시키고 환자 편 의를 개선하기 위해 온장고에 조영제를 저장하는 것이 일반 적인 관행이다. 그러나 고온에서 장기간 보관하는 동안 제 품의 저장 수명을 단축할 수 있다는 것을 인식하는 것이 중 요하다. 또한, X선 조영제의 활성 성분은 X선과 같은 빛과 고 에너지 조사에 노출 될 때 물질 별 분해 경로에 따라 분 해된다. 가벼운 분해를 피하기 위해 일부 제품은 컬러 용기 로 제공되지만 이 방법으로 X선으로 인한 분해로부터 제품 을 보호하지는 않는다[13].

이에 본 연구에서는 조영제를 사용한 후 보관기간에 따라 화학적 변화의 유무를 분석하였다.

Ⅱ. 대상 및 방법

1. 연구대상

의료기관에서 혈관계 조영제로 가장 많이 사용하고 있는 비이온성 수용성 조영제인 Iopamidol 제제의 Pamiray 조 영제와 Ioversol 제제의 Optiray 조영제를 대상으로 선택하 였다.

Pamiray 조영제는 국내 최초로 자체 원료합성 및 제품화 한 고순도 X선 조영제로 국내에서 60 % 이상의 시장점유를 하고 있는 가장 널리 사용되는 Iopamidol 제제이며, 분자식 은 C₁₇H₂₂I₃N₃O₈이다[Fig. 1(A)].

Optiray 조영제는 1989년에 처음으로 출시되었으며, 1996 년에는 프랑스, 벨기에, 룩셈부르크와 스위스에서 수 동 또는 자동 주입이 가능한 Pre-filled 시린지(해외 제품 명 Ultraject^®)로도 출시된 Ioversol 제제이며, 분자식은 C₁₈H₂₄I₃N₃O₉이다[Fig. 1(B)].

2. 분석장비

Iopamidol 제제의 Pamiray 조영제와 Ioversol 제제의 Optiray 조영제의 화학적 구조를 분석하기 위해 사용된 장 비는 한국기초과학지원연구원(KOREA BASIC SCIENCE INSTITUTE; KBSI)에서 보유한 Bruker Avance(독일)의 500 ㎒ Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer이다 [Fig. 2].

물질의 화학적 구조를 분석하는 가장 유용한 방법은 분광 학(spectroscopy)이다. 분광학에서 가장 우수한 방법은 미 량의 시료까지 분석이 가능한 핵자기공명분광법(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy; NMRS)이라고 할 수 있으며, 최근 화학물질의 구조뿐만이 아니라 정량분석이나 의약개발과 설계를 위한 대사학(metabonomics) 분야로 응 용분야를 넓혀가는 등 물질을 다루는 모든 분야로 확대되어 가고 있다[14].

NMR의 분석 원리는 시료를 원자핵의 회전 전이를 일으 키는 RF공명을 이용해 측정하는 방식이다. 입자에 자기장 이 가해지면 스핀 각운동량에 따라 에너지가 갈라지고 그 차이를 이용하여 화합물을 분석한다. NMR 분광법은 원자 번호나 질량수, 둘 중 하나라도 홀수인 핵에 대해 측정할 수 있다. 핵자기공명현상은 자기모멘트를 가지는 핵이 에너지 를 흡수하여 외부 자기장에 대해 스핀 방향을 바꿀 때 일어 난다. 이 공명 진동수가 각 핵의 화학적 상황에 따라 다르게 나타나기 때문에 이 값을 이용하여 분자 내 원자의 위치를 분석할 수 있다.

3. 분석방법

X선 요오드화 조영제인 Iopamidol제제의 Pamiray 조영 제와 Ioversol제제의 Optiray 조영제를 대상으로 사용 후 남은 조영제를 7 일, 20 일, 30 일, 1 년의 기간이 경과한 시 료를 수집하였다[Fig. 3]. 보관 기간의 환경요인에 자극을 받은 조영제는 용매 D₂O를 사용하여 희석하는 전처리 과정 을 걸쳐 ¹H-NMR Spectrometer로부터 스펙트럼을 획득하 였다. 획득한 NMR 스펙트럼과 표준시료의 data로부터 물 질의 구조를 유도해 내어 화학 이동(chemical shift) 값의 사용으로 물질구조의 요소들을 추정하여 표준시료와 비교･ 분석하였다.

Ⅲ. 결 과

1. 조영제별 표준시료의 ¹H-NMR 분석

1) Iopamidol 제제 Pamiray 조영제의 분석

Iopamidol 제제 Pamiray 조영제의 표준시료를 ¹H-NMR 스펙트럼 분석한 결과, 1.14 ppm영역에서 singlet peak의 공진이 나타났으며, 분자구조는 HO 요소가 있었다. 이것은 carboxyl group이라는 것을 알 수 있었고, 이웃하는 양성 자를 갖지 않는다. 1.47 ppm영역에서는 quartet peak의 공 진이 나타나 분자구조를 살펴보면 CH₃ 요소가 있었다. 이것 은 carboxyl group과 결합된 methyl group이라는 것을 알 수 있었고, 3개의 이웃하는 양성자를 갖는다. 3.65 ppm영 역에서 singlet peak의 공진이 나타나 분자구조를 살펴보면 OH(HO) 요소가 있었다. 이것은 Iopamidol제제 Pamiray 조영제의 구성성분에 따라 carboxyl group에 tromethamine 요소가 결합되어 있다는 것을 알 수 있었고, 이웃하는 양성 자를 갖지 않는다. 3.79 ppm영역에서 triplet peak의 공진 이 나타나 분자구조를 살펴보면 carboxyl group이라는 것 을 알 수 있었고, 인접한 위치에 amine group이 연결되어 있다는 것을 알 수 있으며, 2개의 이웃하는 양성자를 갖는 다. 4.08 ppm영역에서 quartet peak의 공진이 나타나 분 자구조를 살펴보면 amine group이라는 것을 알 수 있었고, 인접한 위치에 2개의 상이한 carboxyl group이 존재함을 알 수 있으며, 3개의 이웃하는 양성자를 갖는다. 4.41 ppm 영역에서 triplet peak의 공진이 나타나 분자구조를 살펴보 면 carboxyl group과 methyl group이 서로 연결된 것을 알 수 있었고, 인접한 위치에 carbonyl group과 amine group이 존재함을 알 수 있으며, 2개의 이웃하는 양성자를 갖는다[Fig. 4].

2) Ioversol 제제 Optiray 조영제의 분석

Ioversol 제제 Optiray 조영제의 표준시료를 ¹H-NMR 스펙트럼 분석한 결과, 3.35 ppm영역에서 multiplets peak의 공진이 분포되어 있어 성분의 관찰이 어려웠다. 3.50-3.52 ppm영역은 multiplets peak의 공진이 분포되어 있으나 분 자구조는 amine group과 carboxyl group이 복합적으로 나 타나는 것을 알 수 있었다. 3.58 ppm영역에서 quartet peak의 공진이 나타나 분자구조는 OH 요소가 있었다. 이것 은 carboxyl group이라는 것을 알 수 있었고, 3개의 이웃하 는 양성자를 갖는다. 3.65 ppm영역에서 singlet peak의 공 진이 나타나 분자구조를 살펴보면 OH(HO) 요소가 있었다. 이것은 Ioversol제제 Optiray 조영제의 구성성분에 따라 carboxyl group에 disodium EDTA 요소가 결합되어 있다 는 것을 알 수 있었고, 이웃하는 양성자를 갖지 않는다. 3.81 ppm영역에서 doublet peak의 공진이 나타나 분자구 조를 살펴보면 carboxyl group이라는 것을 알 수 있었고, 인접한 위치에 1개의 상이한 carboxyl group이 존재함을 알 수 있으며, 1개의 이웃하는 양성자를 갖는다. 3.93 ppm 영역에서 quartet peak의 공진이 나타나 분자구조를 살펴 보면 carboxyl group이라는 것을 알 수 있었고, 인접한 위 치에 1개의 상이한 carboxyl group과 amine group이 존재 함을 알 수 있으며, 3개의 이웃하는 양성자를 갖는다. 4.57 ppm영역에서 singlet peak의 공진이 나타나 분자구조를 살 펴보면 carboxyl group과 carbonyl group이 서로 연결된 것을 알 수 있었고, 이웃하는 양성자를 갖지 않는다[Fig. 5].

2. 7 일 경과한 조영제 분석

Iopamidol제제 Pamiray 조영제와 Ioversol제제 Optiray 조영제를 사용 후 보관 기간이 7 일이 경과한 조영제의 ¹H-NMR 스펙트럼을 표준시료와 비교･분석한 결과, 두 제 제 모두 물리·화학적 변화의 peak 공진이 나타나지 않았다 [Fig. 6].

3. 20 일 경과한 조영제 분석

Iopamidol제제 Pamiray 조영제와 Ioversol제제 Optiray 조영제를 사용 후 보관 기간이 20 일이 경과한 조영제의 ¹H-NMR 스펙트럼을 표준시료와 비교･분석한 결과, 두 제 제 모두 물리·화학적 변화의 peak 공진이 나타나지 않았다 [Fig. 7].

4. 30 일 경과한 조영제 분석

Iopamidol제제 Pamiray 조영제와 Ioversol제제 Optiray 조영제를 사용 후 보관 기간이 30 일이 경과한 조영제의 ¹H-NMR 스펙트럼을 표준시료와 비교･분석한 결과, 두 제 제 모두 물리·화학적 변화의 peak 공진이 나타나지 않았다 [Fig. 8].

5. 1 년 경과한 조영제 분석

Iopamidol제제 Pamiray 조영제와 Ioversol제제 Optiray 조영제를 사용 후 보관 기간이 1 년이 경과한 조영제의 ¹H-NMR 스펙트럼을 표준시료와 비교･분석한 결과, 두 제 제 모두 물리·화학적 변화의 peak 공진이 나타나지 않았다 [Fig. 9].

Ⅳ. 고 찰

방사선 조영제의 주요 특징은 진단 범위 내에서 X선의 흡 수이다. X선 흡수는 이미 물이나 조직의 일반적인 유기성분 보다 칼슘에서 훨씬 더 두드러져 나타난다. 원자번호가 더 높은 원소를 선택하면 방사선의 에너지스펙트럼에 상대적 인 K-edge 흡수 위치에 따라 약간의 불규칙성이 증가하게 된다.

X선 흡수 능력이 다른 요소를 비교할 경우 여러 가지 요 소들을 고려해야 한다. 첫 번째, 시료에 도달하는 방사선의 에너지스펙트럼이고, 두 번째, 환자의 관련 부분(예:복부, 머리 또는 사지)에 의해 제공되는 감약 효과이며, 세 번째, 컴퓨터단층촬영의 경우 측정된 부피 또는 관심영역의 조영 제 농도와 방사선검사의 경우 특정 영역 내의 조영제의 양 이다. 두 기술 모두에서 제공되는 대조도 요소의 농도 또는 용량은 X선 조영제를 다루는 연구에서 제시된 데이터를 도 출할 수 있어야 한다. 네 번째, 비교되는 질량 또는 원자를 기반으로 하는지 여부에 대한 설명이다.

요오드에 대한 선호는 진단 에너지스펙트럼 내에서 X선 을 흡수하는 높은 효과와 다수의 원자를 하나의 유기분자에 안정적으로 결합시키는 화학적 다양성과 조영제 분자로부 터 방출되는 경우 요오드화 이온의 낮은 독성 때문이다[15]. 그러나 요오드화 조영제의 부작용으로 인한 사망 또는 사망 에 이르는 경우의 발생률은 비록 1 % 미만이지만 사망 사례 는 매년 발생된다. 의약품부작용보고시스템 (Korea Adverse Event Reporting System)을 통하여 2011년 1월 1일부터 2017년 12월 31일 사이에 보고된 자료에서 요오드화 조영제 부작용으로 인한 사망은 Iopromide가 15건, 사망에 이르는 경우는 Iomeprol이 80건으로 가장 많았다[16]. 이러한 부작 용에 있어 화학적 구조의 변화를 연구하고자 하는 노력이 있어야 한다. 그 중 ¹H-NMR을 이용한 Iopamidol 제제의 Pamiray 조영제와 Ioversol 제제의 Optiray 조영제를 대상 으로 온도변화에 따라 물리･화학적 변화를 분석한 연구에서 Iopamidol 제제의 Pamiray 조영제는 60 ℃ 이상의 고온으 로 상승함에 따라 화학결합에서 해리되어 이물질 생성의 결 과로 물리적 변화가 있었고, Ioversol 제제의 Optiray 조영 제에서 물리･화학적 변화가 없어 Iopamidol 제제의 Pamiray 조영제보다 Ioversol 제제의 Optiray 조영제가 더욱 안정성 이 있는 것으로 평가되었다[17].

본 연구에서는 사용 후 남은 조영제의 보관 기간에 따라 물리･화학적 변화는 나타나지 않았다. 하지만 조영제 제품 설명서에서는 개봉 후 즉시 또는 4 시간 이내 사용하고, 1 회 용으로만 사용하고 남은 조영제는 폐기함을 권고하고 있으 며[18], 이는 감염 관리에 관한 사항으로 재사용을 금지해야 한다.

Ⅴ. 결 론

조영제의 보관 기간에 따라 사용 후 7 일, 20 일, 30 일, 1 년 경과한 Iopamidol제제의 Pamiray 조영제와 Ioversol 제제의 Optiray 조영제 모두에서 물리·화학적 변화의 peak 가 나타나지 않았다. 결론적으로 보관기간 경과에 관계없이 분자 구조의 물리･화학적 안정성이 있는 것으로 평가되었 다. 비록 사용 후 보관기간에 따라 조영제의 물리･화학적 변 화는 없었지만 환경의 변화에 따라 다방면으로 물리∙화학적 변화가 발생할 수 있으므로 조영제의 화학적 구조와 성분을 파악할 필요가 요구된다.