Ⅰ. 서 론

2017년 국가 암 등록 사업 연례 보고서에 따르면 자궁경 부암은 여성 암 중 일곱 번째, 15세에서 34세 사이의 여성의 경우 3위의 발생 빈도를 보인다[1]. 외부 방사선치료와 병용 하는 화학요법 및 근접치료는 여러 가지 장점과 높은 치료 효율로 자궁경부암 치료에 일반적으로 사용된다[2-4]. 특 히 진정 또는 마취하에 자궁 텐덤(uterine tandem)과 질 난 형체 어플리케이터(vaginal ovoid applicator)를 배치하는 강내 근접치료(intracavitary brachytherapy)는 자궁경부 암 환자에게 가장 널리 사용되는 치료법 중 하나이다. 강내 근접치료는 표적에 효과적으로 최대 선량을 전달하고 주변 정상조직에 최소 선량을 전달하는 장점이 있다[5].

자궁경부에 충분한 선량을 전달하는데 제한적 요소는 방 광과 직장이다. Crook 등[6]의 연구에 따르면 자궁경부암으 로 방사선치료를 받은 348명의 환자 중 치료 후 발생하는 부작용 가운데 48%가 직장에 대한 부작용이라고 보고한 바 있다[7-10]. 다른 연구에 의하면 자궁 텐덤의 부적절한 삽 입으로 인한 자궁벽 손상과 천공, 어플리케이터 삽입으로 인한 열상 같은 부작용도 보고되었다[11,12]. 또 다른 연구 에 의하면 실제 치료 시 치료계획과 다르게 선량을 전달함 으로써 발생할 수 있는 생물학적 위험성도 보고되었다[13]. 치료계획과 다른 선량이 전달되면 정상조직은 저 선량 노출 을 받게 되고 이차 암 위험(secondary cancer risk, SCR) 이 증가할 가능성이 있다. 이차 암 위험은 방사선에 의해 이 차적으로 발생하는 암의 위험성을 나타내는 지표로써 저 선 량에 의한 생물학적 효과를 평가하는 방식으로 많은 분야에 서 사용되고 있다[14-16].

임상에서는 부작용을 줄이고 정확도를 높이기 위해 기존 의 2차원 치료계획을 3차원 치료계획으로 대체하고 있다. 3 차원 치료계획은 전산화단층촬영 및 자기공명영상과 같은 다양한 영상을 기반으로 표적에 정확한 선량을 전달할 수 있고 주변 정상조직에 전달되는 선량을 줄일 수 있는 장점 이 있다[17,18]. 그러나 근접치료 자세 재현의 어려움과 어 플리케이터 위치 오류로 인해 부정확한 선량이 전달될 위험 성은 항상 존재한다.

일반적으로 임상에서 사용하는 근접치료 용 치료계획 시 스템은 미국 의학물리학회 TG-43 보고서[19]를 기반으로 선량 계산을 수행한다. 그러나 TG-43 보고서는 물을 기반 으로 단일 선원의 선량 분포 중첩에 의존하기 때문에 조직 이질성(tissue heterogeneity)이 적절하게 고려되지 않는 한계점이 있다. 이 문제를 해결하기 위해 여러 연구에서 조 직 이질성 보정 또는 분석 모델이 제안되었다[20-24]. 최근 에는 Grid-based Bolzmann solver (GBBS) Acuros 치료 계획 시스템[25,26]이 개발되었으나 이는 기존 시스템에 비 해 조직 이질성 보정이 개선된 것으로 어플리케이터의 이질 성으로 발생할 수 있는 선량 차이까지 적용하기에는 아직 한계점이 존재한다. 자기공명영상 어플리케이터를 제외하 고 대부분의 어플리케이터는 금속 재질이고 금속은 영상에 인공물을 생성하거나 선량 계산에 있어 부정확성을 발생시 킬 수 있지만[27] 임상에서는 근접치료의 특수성과 선량 측 정의 어려움 때문에 대부분 선량 검증 없이 치료계획 시스 템에서 계산된 값에만 의존하여 치료를 진행하고 있다.

현재 임상에서는 어플리케이터를 삽입할 때 스토퍼 (stopper)를 이용하는데 밀리미터(㎜) 단위의 오차까지 알 수 있다. Okamoto 등[28]의 연구에 의하면 선원의 위치 오 류는 계획된 선량보다 높은 선량이 전달될 가능성이 있고 2.1 ㎜ 이상 위치 오류 시 계획된 선량과 큰 차이가 있음을 보고하였다. 치료계획 시스템에서 부정확한 어플리케이터 모델링에 의해 실제 치료 시 치료계획과 다른 선량 분포를 유발할 수 있다고 지적하였다.

본 연구는 자궁경부암 근접치료 시 선량 검증 프로그램을 통해 어플리케이터 이질성과 위치 오류, 조직 이질성 보정 에 따른 임상적 위험성을 평가하고자 하였다.

Ⅱ. 대상 및 방법

1. 선량 검증 프로그램 구성

치료계획 영상은 CT 모의치료기 Sensation Open (Siemens, Germany)을 이용하여 2.0 ㎜ 두께로 획득하였다. 선량 계 산은 GATE v8.1 (an open-source toolkit compatible with the GEANT4 medical application system)을 이용하 여 설계하고 진행하였다. 근접치료에 사용하는 방사성동위 원소 Ir-192 선원은 길이 3.5 ㎜, 직경 0.6 ㎜ 의 실린더 형 태이고 캡슐은 스테인레스 재질로 길이 5.18 ㎜, 직경 1.0 ㎜ 이다[29,30]. 선량 검증 프로그램에서 모델링 된 Ir-192 선원은 치료에 따라 자동으로 구현되도록 구성되었고, 화학 양론적 교정(stoichiometric calibration)과 전산모사 알고 리즘(Monte-Carlo algorithm)을 적용하였다[31,32]. 선량 계산 시 격자 크기는 2 ㎣ 로 설정하였고 각 지점에서 0.5% 를 초과하지 않도록 선량 계산을 위한 통계적 불확도를 적 용하였다. 선량 계산은 Rocks cluster Linux의 88개 노드 (node)가 있는 고성능 컴퓨팅 클러스터(high performance computing cluster)로 수행하였다[33].

2. 어플리케이터 이질성과 위치 오류, 조직 이질성 보정에 따른 선량 차이

어플리케이터와 조직의 이질성 보정에 따른 선량 차이를 평가하기 위해 물 기반 치료계획 시스템의 결과, 조직 이질 성을 보정 한 결과, 인체 내 삽입되는 어플리케이터를 제거 한 결과를 선량 검증 프로그램 내에서 비교하였다. CT 모의 치료기의 영상 자료는 매트랩(R2016a, MathWorks Inc., Natick, MA, USA)으로 영상 처리를 거친 후 3단계로 구분 된다[Fig. 1]. A는 어플리케이터를 삽입한 상태에서 조직 이 질성을 보정 한 영상 자료이다. B는 영상 재구성 시 어플리 케이터와 조직 사이의 대조도 차이에 의한 별 모양의 인공 물을 제거하기 위해 영상 처리를 통해 어플리케이터를 제거 한 영상 자료이다. 금속 인공물 제거 방법으로 어플리케이 터에 해당하는 자료만 영상 자료에서 검출하여 삭제한 후 손실 위치에 해당하는 자료는 가우스 필터를 적용하여 보정 하였다[34]. C는 인체 내 모든 조직을 물로 단순화하는 기 존의 치료계획 시스템과 동일한 상황을 적용하기 위해 인체 의 체표 윤곽을 자동 영역 분할하여 내부 정보를 물의 밀도 로 변경한 영상 자료이다. 이렇게 3개의 영상 자료와 선원 의 머무름시간, 위치 자료를 기반으로 전산모사 알고리즘으 로 기관 선량을 계산하였다.

어플리케이터 위치 오류에 대한 영향을 평가하기 위해 인 위적으로 위치 오류를 발생시켜 변화하는 선량 차이를 비교 하였다. 어플리케이터를 삽입하는 특성상 발생할 수 있는 위치 오류를 파악하기 위해 횡단면 영상에서 Z축 기준으로 표적에서 5, 10, 15, 20 ㎜ 를 단계적으로 바깥으로 이동하 며 변화하는 선량 차이를 비교하였다.

3. 이차 암 위험 평가

현재 임상에서 사용되고 있는 대부분의 치료계획 시스템 은 TG-43 보고서를 기반으로 한다. 어플리케이터와 조직 의 이질성 보정이 부족하지만 계산 속도가 빠르고 실용적이 며 이질성에 따른 선량 차이가 크지 않고 그 차이도 치료 영 역이 아닌 치료 영역에서 벗어난 기관에서 나타나기 때문에 국내에서는 널리 사용되고 있다.

본 연구에서는 저 선량에 의한 위험을 평가하기 위해 방 사선 유발 이차 암 위험 평가를 수행하였다. 이차 암 위험 평가는 다양한 인자가 사용되는데 본 연구에서는 플래토 모 델(plateau model)의 기관 등가 선량(organ equivalent dose, OED)과 초과 절대 위험(excess absolute risk, EAR) 을 이용하였다[35-38]. 기관 등가 선량은 같은 성별과 나이 를 기반으로 자연 암 위험(baseline cancer risk)에 비례하 는 선량-반응을 고려하여 평가한 선량이다. 초과 절대 위험 은 방사선에 노출된 인구의 집단에서 노출이 없던 집단에서 발생할 자연 암 위험을 뺀 값으로 방사선 유발 이차 암 위험 을 나타낸 값이다. 이차 암 위험의 초과 절대 위험은 식(1)을 이용하여 계산하였다[37].

각 기관의 생물학적 요인들은 히로시마 & 체르노빌 피해 자의 데이터를 기반으로 하였다. D 는 노출 선량(exposure dose), s 는 성별(sex), e 는 노출 나이(exposure age), a 는 도달 연령(attained age), β_s 는 성별에 따른 자연 암 발 생률, γ는 노출 연령 지수, e^*는 (e-30)/10 for e<30 and 0 for e>30, η 은 도달 연령 지수로 이차 암 위험의 계산 결과에 큰 영향을 주는 요인들이다. Table 1은 기관별 생물 학적 매개변수다.

Ⅲ. 결 과

1. 어플리케이터와 조직의 이질성 보정에 따른 선량 차이

Fig. 2는 어플리케이터와 조직의 이질성을 보정하여 계 산한 선량 차이를 그림으로 나타낸 것이다. A, B, C는 실제 치료가 진행되는 영역을 나타낸다. D, F를 보면 중앙의 실 제 치료 영역은 대부분 자궁 내막 및 연부조직으로 구성되 어 있어 이질성의 보정에 따른 영향이 크지 않지만, E를 보 면 어플리케이터와 조직의 이질성 보정을 통해 치료 영역 밖에 있는 뼈 조직이 영상에 나타나 선량 계산에 영향을 끼 치는 것을 확인할 수 있다.

Fig. 3은 Z축 기준으로 표적 중심에서 거리에 따라 계산한 선량 결과를 나타낸 수직 프로파일이다. 표시한 부분을 보면 표적 중심에서 약간 떨어진 부분에서 어플리케이터와 조직 의 이질성을 보정하여 계산한 선량이 물 기반 치료계획 시스 템의 선량 계산 결과에 비해 최대 약 25% 높게 나타났다.

2. 이차 암 위험 평가

Table 2에 저 선량에 의한 위험을 평가하기 위한 지표인 초과 절대 위험 수치가 나타나 있다. 임상에서 자궁경부암 의 근접치료 시 주로 고려할 기관은 방광과 직장이지만 대 퇴골도 함께 평가하였다. 방광은 영상 자료에 따른 초과 절 대 위험의 차이가 크지 않게 나타났고 직장은 어플리케이터 와 조직의 이질성을 고려한 계산 결과가 물을 기반으로 계 산한 결과에 비해 낮은 초과 절대 위험이 나타났다. 그리고 대퇴골은 물을 기반으로 한 계산 결과가 가장 낮게 나타났 고 어플리케이터와 조직의 이질성을 고려한 계산 결과가 약 10% 높게 나타났다.

3. 어플리케이터의 위치 오류에 따른 선량 차이

Table 3은 중심축을 기준으로 5 ㎜, 10 ㎜ 위치 변화에 따른 어플리케이터 위치 오류를 나타내고 있다. Z 축에서 표적에서 바깥 방향으로 20 ㎜ 위치 오류가 발생했을 때 방 광에서 최대 14% 선량 변화를 보였다.

Ⅳ. 고 찰

자궁경부암의 근접치료 시 일반적으로 선량 차이가 발생 할 수 있는 첫 번째 원인은 어플리케이터의 위치 오류다[28]. 체내에 삽입한 어플리케이터의 위치 확인을 위하여 스토퍼 를 사용하거나 치료 전 확인 작업을 시행하고 있지만 대부분 2차원 영상으로 확인하기 때문에 매 치료 시 정확한 위치를 확인하는 데는 한계점이 존재한다. 두 번째는 현재 국내에서 사용되는 치료계획 시스템은 미국 의학물리학회 TG-43 보 고서를 기반으로 하고 이는 인체를 물의 밀도로 치환하여 선 량을 계산하는 방법으로 조직 이질성을 적절히 고려하지 못 하는 점이다[20-24]. 세 번째는 인체 내에 위치하는 어플리 케이터의 재질에 따라 발생할 수 있는 선량학적 불확실성이 다[27]. 근접치료 시 다양한 유형의 어플리케이터가 사용되 는데 어플리케이터의 금속 부분에 의해 영상에 밀도 변화가 발생할 가능성이 있고 이는 선량 차이를 발생시킨다. 근접치 료 시 완벽한 해결이 쉽지 않은 세 가지 원인에 의해 발생하 는 선량 차이를 평가하고 임상적 위험성을 고려하기 위해 본 연구에서 선량 검증 프로그램을 구성하였다.

앞서 기술한 대로 임상에서 사용하고 있는 근접치료의 치 료계획 시스템은 조직 이질성을 고려하지 않고 물의 밀도로 치환하여 선량 계산을 수행한다. 다른 연구에 따르면 조직 이질성을 선량 계산에 고려하였을 경우 기존의 선량 계산 결과보다 낮게 나타났다[39,40]. 본 연구에서 어플리케이터 와 조직의 이질성 보정에 따른 선량 차이를 평가한 결과 실 제 치료 영역인 선원의 주변 부위는 이질성 보정에 따른 영 향이 크지 않았으나 치료 영역 밖에 있는 뼈 조직은 밀도 차 이에 의한 감쇠계수와 다중 산란 방사선에 의해 영상에 나 타나 선량 계산에 영향을 끼치는 점을 확인할 수 있었다. 수 직 프로파일 분석을 통해 이질성을 보정한 선량 계산 결과 가 높게 나타난 것을 확인하였다. 이는 어플리케이터의 이 질성 보정이 이루어지지 않는 경우 금속 물질이 선량 계산 에 영향을 미치기 때문으로 생각한다. 이차 암 위험 평가에 서는 이질성을 고려했을 때 방광과 직장에서 더 낮은 초과 절대 위험 결과가 나타났고 대퇴골에서는 더 높은 결과가 나타났다. 이는 이질성을 고려했을 때 방광과 직장은 생물 학적 위험이 낮게 나타나지만 대퇴골은 더 높게 나타났음을 의미한다. 임상에서 어플리케이터의 위치 오류는 인체 내에 삽입하는 방향에 기인한다. 자궁 내 연부조직에서 직교 영 상을 통해 어플리케이터의 위치를 확인하였고 결과적으로 Z축에 위치 오류에 의한 선량 차이는 최대 14%까지 발생할 수 있음을 확인하였다. 이는 어플리케이터의 위치 오류 시 직장에 비해 방광은 해부학적 위치나 부피에 의해 선량 변 화가 더 컸던 것으로 생각된다.

전산모사 알고리즘 선량 계산의 단점은 상대적으로 긴 계 산 시간이다. 이차 암 위험 평가 시 전산모사 알고리즘으로 재계산 과정에서 약 10시간이 소요되었다. 이를 개선하기 위 해 근접치료에 특화되어있는 전산모사 코드를 적용하면 계 산 시간을 줄일 수 있다[41-43]. 이번 선량 검증 프로그램을 개선하여 치료계획 시스템과의 인터페이스를 자동화하면 근 접치료의 치료계획에 대한 선량 검증을 효율적으로 수행할 수 있다. 본 연구의 한계점은 Ir-192를 이용한 근접치료의 경우 인체 내에서 선량 변화가 매우 크기 때문에 환자마다 차이가 너무 크고 표준을 제시하기 어렵다는 점이다.

Ⅴ. 결 론

본 연구는 자궁경부암 근접치료 시 선량 검증 프로그램을 통해 어플리케이터 이질성과 위치 오류, 조직 이질성 보정 에 따른 임상적 위험성을 평가하고 하였다. 그 결과 이질성 보정에 따른 선량 차이와 이차 암 위험을 확인하였고 위치 오류에 따른 선량 차이도 확인할 수 있었다. 추후 연구에서 치료계획 시스템과 선량 검증 프로그램과의 인터페이스를 자동화하면 치료계획을 독립적으로 검증할 수 있는 시스템 개발이 가능할 것으로 기대된다.