Ⅰ. 서 론
중앙암등록본부에서 발표한 “국가암등록사업 연례 보고 서”에 따르면, 국내 암 발생률은 위암(12.0%), 갑상선암 (11.8%), 폐암(11.7%) 순으로 조사되었다. 이 중 폐암은 주 로 남성에게 발생되는 것으로 신규 암 환자 수의 17%를 차 지하고 있으며, 전체 암 사망자 수의 23%가 폐암 환자로 가 장 많다. 또한, 65세 이상 암 발생률 1위로 국내에서 가장 높은 발생률을 갖는다[1, 2]. 폐암 발생의 주요 원인은 흡연 으로[3], 일반적으로 비정상적인 흉부 방사선 소견이 있거 나 종양의 국소적 또는 전신적 영향에 의해 증상이 있는 사 람에게 의심된다[4]. 폐암은 재발이나 다른 장기로 전이가 잘되며, 가장 빈번하게 전이되는 곳은 신경계, 뼈, 간, 호흡 계, 부신이다. 소세포 폐암으로 인한 전이는 간(35%)과 신 경계(47%)에서, 선암종에 의한 전이는 뼈(39%), 호흡계(22%) 에서 많이 발생한다. 초기에는 증상이 거의 없어 발견이 어 렵고 암이 어느 정도 진행된 상태에서 폐암을 진단받는 경 우가 많다[5]. 이와 같은 폐암의 진단에는 일반적으로 흉부 엑스선 촬영, 컴퓨터단층(Computed Tomography; CT), 자 기공명영상촬영(Magnetic Resonance Imaging; MRI), 핵 의학 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography; PET) 등이 임상적으로 이용되고 있다. 이중 흉부 엑스선 촬 영은 가장 기본적인 진단 검사로서 폐의 전체적인 이상 여 부를 확인할 때 주로 이용되지만, 정확성은 비교적 낮아서 PET이나 CT, MRI 등을 이용한 정밀검사가 추가적으로 필 요하다[1]. 한편 여러 가지 진단 방법 중 PET은 포도당 대사 가 높은 암에 축적되는 방사성의약품의 방사능에 따라 CT 와 MRI로는 진단이 어려운 작은 크기의 암을 생리학적으로 발견하여 진단하는데 유용하다. 그러나 PET은 영상을 획득 하는 과정에서 물리적으로 발생하는 공간분해능의 한계로 인하여 해부학적 정보가 부족하며[6], 특히 종양의 국소 진 단이 어려운 것인 큰 결점으로 작용해 왔다[7]. 즉 PET은 포도당 대사량이 활발한 폐암에 대한 진단성적이 높지만[6, 7], 공간분해능이 낮고 해부학적 정보 해석이 상대적으로 어렵다. 이러한 PET의 제한점을 해결하기 위해 CT 혹은 MRI와 같은 영상의학 스캐너를 이용하여 인체 내 감쇠지도 를 정확하게 추정하여 방출되는 광자의 신호를 보정하고, 동시에 해부학적 정보를 보완하여 진단에 사용하고 있다. 이와같이 핵의학 융합 하이브리드 스캐너인 양전자방출단 층촬영-전산화단층촬영(Positron Emission Tomography- Computed Tomography; PET-CT)과 양전자방출단층촬영 -자기공명영상(Positron Emission Tomography-Magnetic Resonance Imaging; PET-MRI)은 현재 임상에서 활발한 이용이 확대되고 있다. 관련 연구에 따르면 PET-CT는 연 부조직의 악성 종양에 대한 조기 진단이 유용하지만 폐암의 전이를 진단하는 과정에서 PET을 단독으로 사용한 것과 큰 차별성이 없는 한계가 있다[8]. 반면 PET-MRI는 인체 내 구성물질인 수소 원자핵의 자기적 성질을 이용해 확산과 관 류 기술을 통한 세부적인 연부조직의 정보를 제공하는 MRI 를 결합한 의료영상 진단 도구로서 기존의 PET과 MRI의 정 보를 한 번의 검사로 동시에 얻을 수 있으므로 폐암 진단에 유용하고, 자기장을 사용하므로 상대적으로 인체의 방사선 피폭선량을 낮출 수 있는 장점도 있다[9-11]. 최근 반도체 소재 등을 이용한 일체형 PET-MRI 개발되어 임상에서 점 차 이용되는 상황에서 진단의 정확성 및 유용성에 관한 많 은 연구가 진행되고 있지만[12-16], 폐암 진단에 대한 임상 연구 결과와 실증적인 자료가 부족하여 폐암의 정확한 진단 을 위한 PET-MRI의 임상 적용 가능성 및 활용성을 객관적 으로 판단하기에 한계가 있다. 이와 같은 목적으로 PET-MRI 의 임상적 가치 평가를 위해 본 연구는 판정행렬(Decision Matrix) 도구를 기반으로 폐암 진단의 정확도가 확보된 혈 액학적 검사를 골든 데이터로 설정하여 PET-MRI의 상대적 인 폐암 진단성능을 후향적으로 분석하였다.
Ⅱ. 대상 및 방법
1. 대 상
본 연구는 2019년 1월부터 2020년 1월까지 폐암이 의심 되어 ‘S’ 병원을 내원한 환자 중에서 진단검사의학과 혈액학 적 암배아항원 검사와 핵의학 PET-MRI를 모두 시행한 165 명(평균 연령: 67.1세, 평균 신장: 163.4 ± 6.14 ㎝, 평균 체중: 61.2 ± 7.56 ㎏ / 남성: 124명, 여성: 41명)을 선정하 였다. 실험의 신뢰도 확보를 위해 환자는 수술, 화학요법 또 는 방사선 치료를 받지 않았으며, 최소 1주일 이내에 두 가 지 검사를 모두 시행한 환자만을 대상으로 실험하였다[17].
2. 전처치 및 방사성의약품
환자는 PET-MRI 검사 전날과 당일에 무리한 근력운동 을 하지 않은 상태에서 검사 전 최소 6시간 이상 금식과, 혈 중 포도당 수치를 160 ㎎/㎗ 미만으로 유지하였다. 금식기 간동안에는 500∼1,000 ㎖ 이상의 충분한 수분을 섭취하였 다. 18F-FDG (Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose; FDG)를 체 중 1㎏ 당 5.18 MBq을 계산하여 환자에게 자동 주사기를 이 용하여 정맥주사하였으며, 투여 후 시각 및 청각 자극이 없 는 안정실에서 정상 체온 상태에서 1시간 동안 안정을 유지 하면서 생수 500 ㎖를 경구 투여하였다[18, 19].
3. 방 법
1) PET-MRI 영상획득 조건
PET과 MRI의 동시 스캔이 가능한 일체형 스캐너인 BiographTM mMR 3T (Siemens, Munich)를 사용하였으며, MR 기반의 감쇠보정과 생리-해부학적 융합 영상을 획득하 였다(Fig. 1)[20, 21].
환자는 바로 누운 자세에서 자기공명영상을 통해 감쇠 보 정 기능을 지원하는 코일을 장착하여 전신(Torso)을 스캔하 였다. 즉 환자의 후면에 spine coil을 장착하고 전면에 body coil 4개를 흉부와 복부를 밀착하여 시행하였으며(Fig. 2), 환자는 자세의 변화없이 PET과 MRI 영상을 동시에 획득하였 다. 이렇게 획득한 데이터는 Vibe (Volumetric Interpolated Breath-Hold Examination; Vibe)-3D-Dixon 시퀀스를 통해 감쇠보정을 하고 반복계산법(Iterative Calculation) 으로 Table 1과 같이 재구성하였다(Table 1)[22].
2) 암배아항원 검사
CEA는 혈액학적 검사로서 진단의 정확도가 높아서 종양 의 진단을 위해 필수적으로 수행하게 된다. 일반적으로 모 체의 자궁에서 발달 중인 태아의 조직에서 발견되는 단백질 로서 혈중 농도는 출생 후 사라지거나 매우 낮아지는데 정 상 범위는 0∼2.5 ㎍/ℓ이다. 성인의 경우 비정상적인 CEA 수치는 최근에 치료를 받았음에도 불구하고 암의 재발을 의 미하며, 정상보다 높은 수치는 폐암과 같은 종양의 징후로 판단할 수 있다. 이번 연구에서는 CEA 결과를 골든 데이터 로 설정하여, 4 ㎍/ℓ를 초과하는 경우를 양성(Positive), 2.5 ㎍/ℓ 미만인 경우를 음성(Negative)로 분류하였다[23, 24].
3) 최대 표준섭취계수 측정
PET의 결과는 악성도를 반정량적으로 수치화할 수 있는 표준섭취계수(Standardized Uptake Value; SUV)를 종양 의 대사 반영 기준으로 이용하는데[18-20], 체중을 고려한 양전자 방출 방사성의약품의 투여량을 기준으로 식(1)과 같이 종양의 섭취율로 측정하였다. 이번 연구에서는 PET-MRI 스캔을 통해 획득한 영상에 Fig. 3과 같이 관심영역(Region of Interest; ROI)을 설정하고, 이를 통해 분석한 SUVmax가 4를 초과하는 경우를 양성, 1.5 미만인 경우를 음성으로 분 류하여 결과를 비교하였다.
-
* r : radioactivity activity concentration [kBq/ml] measured by the PET scanner within a region of interest
-
a′: decay-corrected amount of injected radiopharmaceutical [kBq]
-
w : weight of the patient [g]
PET-MRI 영상분석 프로그램(Workstation Syngo-via, Siemens, Germany)을 이용하여 전신스캔의 횡·단층상에 서 폐암의 위치를 찾아 분석하였다. SUV는 임상적으로 방 사성의약품의 섭취가 가장 강한 부위에 관심 영역을 설정하 여 평균값 혹은 최대값을 측정하여 평가하는데[26], 측정자 의 주관적 오차를 방지하기 위해 횡단면 영상에서 관심영역 을 자동설정 기능을 통해 ROI 카운트의 최소 역치를 40%로 세팅하여 설정하였으며, 작은 크기의 병변에서 과소평가되 는 부분 체적현상을 고려하여 SUV의 최대수치 (SUVmax)를 분석하였다(Fig. 3).
4) 판정행렬 평가
판정행렬은 정확하고 의미 있는 분석을 위해 진단 의료영 역에서 일반적으로 사용하는 평가 방법으로 정상(음성)과 비정상(양성)의 2개 항으로 구분하여 행(Row)으로 표시하 고, 다시 질환 유무를 2개 항으로 나누어 열(Column)로 표 시해 판정하게 된다. 즉 폐암 진단의 양성과 음성 건수를 2×2 판정행렬을 이용하여 검사 결과가 양성이고 폐암이 확진된 경우는 진양성(True Positive; TP), 양성인데 폐암 이 아닌 경우는 위양성(False Positive; FP)으로 분류하였 다. 또한, 검사 결과가 음성이고 폐암이 아닌 경우는 진음 성(True Negative; TN)이며, 음성인데 폐암이 확진된 경 우는 위음성(False Negative; FN)으로 각각 분류하였다 (Fig. 4)[27].
5) PET-MRI의 폐암 진단성능 평가
의료영역에서 다양한 진단 검사방법의 성능을 간접적으 로 평가할 수 있는 일반적인 지표는 5가지로 구분할 수 있으 며, 식(2)와 같이 계산할 수 있다. 예민도(Sensitivity)는 진 양성 결과수를 질병이 있는 총 환자수로 나눈 값이며, 진양 성률(True Positive Ratio; TPR)을 나타낸다. 검사의 예민 도는 질병이 있는 환자만 검사해도 구해지며, 질병이 없는 환자의 검사 결과에 대해서는 어떠한 것도 평가할 수 없다. 특이도(Specificty)는 진음성 결과수를 질병이 없는 총 환자 수로 나눈 값이며, 진음성률(True Negative Ratio; TNR) 을 의미한다. 검사에 관한 특이도는 질병이 없는 환자만 검 사해도 구할 수 있는 수치이다. 이와 마찬가지로 위음성률 (False Negative Ratio; FNR)은 위음성 결과수를 질병이 있는 환자수로 나눈 값이며, 위양성 결과수를 질병이 없는 환자수로 나눈 것이 위양성률(False Positive Ratio; FPR) 이다. 또한, 검사의 정확도(Accuracy)를 나타내는 수치는 진양성 결과수와 진음성 결과수의 합을 총 검사 환자수로 나눈 지표이다[11, 28].
[Eq. 2] When a mathematical equation is applied to the TP, FP, TN and FN results acquired through a 2 × 2 decision matrix analysis.
즉, 골든 데이터를 대상으로 예민도는 PET-MRI가 폐암이 있는 경우 양성을 진단할 수 있는 능력, 특이도는 PET-MRI 가 폐암이 없는 경우 음성을 진단할 수 있는 능력을 의미한 다. 반면 위음성률은 PET-MRI가 폐암이 있음에도 음성으 로 진단하는 비율이며, 위양성률은 PET-MRI가 폐암이 없 음에도 양성으로 진단하는 비율을 나타낸다. 또한, 정확도 는 PET-MRI 양성과 음성을 정확하게 구분하여 진단할 수 있는 능력을 의미한다. 이와 같이 진단성능을 나타내는 5가 지 지표 분석을 통해 데이터를 도출하여 PET-MRI의 폐암 진단성능을 간접적으로 평가할 수 있다.
4. 통계분석
실험군의 CEA와 PET-MRI의 두 가지 진단 정보를 2×2 판정행렬(Decision Matrix)의 각 항목에 기입하여 결과를 산출하였으며, 이와 같은 모든 실험 데이터의 상관관계를 객관화하기 위해 평균과 표준편차를 이용한 기술통계분석 을 시행하고, 추리통계분석인 paired t-test 모수검정법을 적용하여 유의수준(α=0.05) 95% 신뢰구간에서, P 값이 0.05 를 초과할 때 유의미한 차이가 없는 것으로 판단하고, 실험 의 통계적 의미가 있는 것으로 확인하였다. 모든 자료의 통 계처리는 SPSS ver. 20 (IBM Inc. USA) 프로그램을 사용 하였다.
Ⅲ. 결 과
1. CEA
CEA 검사 결과, ‘4’ ㎍/ℓ를 초과한 양성은 84건(18.67± 9.96), ‘2.5’ ㎍/ℓ 미만인 음성은 81건(1.43±0.65)으로 나 타났다(Fig. 5).
2. SUVmax
PET-MRI 검사 결과, ‘4’를 초과한 양성은 82건(8.76± 2.72), ‘1.5’ 미만인 음성은 83건(1.25±0.10)으로 나타났다 (Fig. 6).
3. CEA와 PET-MRI 검사의 표본
CEA와 PET-MRI 검사의 총 330건을 분석한 결과는 같 은 경향을 보이고 있으며, 두 검사의 결과를 통계 분석한 결 과 유의미한 차이가 없었다(Positive: P>0.05, Negative: P >0.05), (Fig. 7).
4. 판정행렬 기반의 평가
폐암 진단을 위해 시행한 혈액학적 CEA검사는 양성 84 건, 음성 81건이었으며, 핵의학 PET-MRI 검사는 양성 82 건, 음성 83건이었다(Table 2).
연구에서 다루는 CEA 검사는 혈액학적 검사로 혈액의 특 정 성분을 검출기를 이용하여 측정한 것이며, PET-MRI는 인체로부터 방출된 감마선을 외부에 있는 검출기를 통해 수 집하여 영상으로 재구성한 후, 영상분석 도구를 이용하여 관심영역내의 영상신호를 화소 정보로 환산하여 반정량적 으로 수치화한 것이므로 진단의 원리가 물리적으로 다를 수 밖에 없다[29]. 이와 같은 두 가지 검사를 통해 모두 폐암 양성 판정을 받은 진양성은 78건, CEA 검사를 통해 폐암 음 성 판정이었지만, PET-MRI검사에서는 양성 판정을 받은 위양성은 4건으로 나타났고, 반면 CEA 검사를 통해 폐암 양성 판정이었지만, PET-MRI 검사에서는 음성 판정을 받 은 위음성은 3건이었으며, CEA와 PET-MRI 두 가지 검사 에서 모두 폐암 음성 판정을 받은 진음성은 80건으로 나타 났다(Table 3).
5. PET-MRI의 폐암 진단성능
실험 분석 결과는 폐암 진단에 대한 PET-MRI 검사의 예 민도는 96.29%, 특이도는 95.23%, 위음성률은 3.70%, 위 양성률은 4.76%, 정확도는 95.75%로 분석되었다(Table 4).
세부적으로 폐암 진단을 위한 PET-MRI 검사는 특이도 에 비해 예민도가 1.06% 높았으며, 이에 따라 폐암의 음성 진단 보다는 양성 진단성능이 높았다. 이와 동시에 위음성 률이 위양성률에 비해 1.06% 낮았다. 즉 폐암의 음성 오진 이 양성 오진보다 낮은 것으로 확인되었다. 또한, PET-MRI 검사는 폐암의 양성 진단과 음성 진단에 대한 정확도의 경 우 기존의 진단 도구에 비해 상대적으로 유의한 수준에서 같거나 높은 것으로 분석되었다[30, 31].
Ⅳ. 고 찰
현재 국내 폐암에 의한 사망률은 2002년을 기점으로 지 속적으로 감소하고 있으며, 특히 남성 모든 연령층과 여성 의 젊은 연령층에서 감소세가 두드러졌다. 또한, 1990년대 와 2000년대를 비교하였을 때 5년 생존률은 남성의 경우 약 8%, 여성의 경우는 약 14% 증가하였다[1]. 그럼에도 불구하 고 폐암은 여전히 국내 암 사망률에서 높은 순위에 있으므 로, 치료보다 가능한 예방이 무엇보다 우선되어야 하며. 특 히 폐암의 진행도에 따라 치료의 계획과 방법 및 환자의 예 후가 크게 다르기 때문에 정확하게 진단하는 것이 매우 중 요하다[32]. 의료진단영역에서 폐암을 진단할 수 있는 검사 방법은 다양하며, 이 중에서 흉부 엑스선 촬영, CT, MRI, PET-CT 등과 같이 방사선을 이용한 검사가 활발하게 시행 되고 있다[33-35], 또한, 최근에 영상획득 원리의 차이에 의한 물리적 제한점을 극복하여 일체형으로 구성한 융합 PET-MRI가 임상에 설치되어 폐암 진단에 활용하고 있는데 [36], 이와 같은 상황에서 폐암 진단을 위한 다양한 검사의 정확도 및 신뢰도에 대한 사회적 요구가 증가하고 있다. 선 행 연구에 따르면 종양학 분야에서 PET-MRI와 PET-CT의 환자 관리에 초점을 맞춘 330개 검사에 대한 전향적 단일 센터 연구 결과, PET-MRI는 수용 가능한 수준에서 암 환 자의 비율이 PET-CT보다 효과적인 것을 보고하였다[37]. 또한, 전립선암 환자를 대상으로 실행한 복합 PET-MRI의 진단 정확도 향상을 위한 전향적 연구에 따르면 95%의 예민 도와 높은 병변 검출성능을 보고하였다[38]. 한편, 본 연구 에 사용한 2×2 판정행렬 도구는 통계적으로 검증된 다양한 검사의 비교-평가 방법으로 임상에서 활발하게 이용하고 있지만, 가치 있는 평가를 위해서는 우선적으로 골든 데이 터의 정확도 확보가 중요하다. 연구에 적용한 혈액학적 CEA의 경우 낮은 수치는 종양이 작고 인체 전이가 없음을 의미하고 높은 수치는 종양이 크고 인체 전이가 있음을 의 미하지만[39], 수치의 명확한 기준이 없으며 실험군의 개별 상태에 따른 편차가 분명히 존재할 수 있다[40]. 또한, 흡연 자의 CEA 검사 결과는 일반적으로 0-5.0 ㎍/ℓ 측정되는 데, 이와같은 경우에는 낮은 확률이지만 정상 CEA 수치보 다 높게 측정될 수 있으므로[41], 진단 검사의 위음성률을 높이고 특이도가 감소될 수 있다. 따라서 정상 CEA 범위보 다 높은 수치만으로는 폐암을 진단하기에 한계가 있으며, 관련 추가 검사의 정보가 함께 반영되어야 한다[42]. 더욱 이 간경화, 담낭염, 궤양성 대장염 및 췌장염과 같은 질환을 보유한 실험대상도 같은 현상이 나타날 수 있다[43]. 한편 비교 데이터의 경우에 있어서 특히 영상 검사에 대한 실험 을 평가할 때에는 연구자의 주관적인 판단을 완벽하게 배제 할 수 없는 것이 한계로 지적되었다[44]. 또한, 실험 중 환 자의 생리적 대사와 상태 및 스캐너의 기술적 결함, 재구성 조건에 따른 영상정보의 질 저하 등의 요인에 의한 실험적 오류를 배제할 수 없다. 유사한 사례로 의료기관에 따른 SUV 측정 방법, 폐암 진단을 위한 기준 수치 범위의 차이, 검출기 소자 종류에 따른 PET 스캐너의 고유 특성, 영상 재 구성 과정에 적용하는 영상 필터의 차이, 기타 다양한 영상 획득 조건의 차이, 방사성의약품의 방사화학적 순도 등도 실험적 오류에 포함될 수 있다. 관련 연구에 따르면 이러한, 경우에는 2×n으로 판정행렬을 재편하여 연구자의 검사소 견과 실험적 오류를 평가에 반영할 수 있는데, 이때에는 모 든 소견 개수에 대한 진양성률을 구할 수 있으며, 동시에 예 민도와 특이도의 신뢰도를 확보할 수 있다[29, 45]. 본 연구 는 과거의 의료기록을 분석한 후향적 연구법을 통해 진행하 였으며, 이것은 전향적 연구에 비해 실험결과의 신뢰도가 상대적으로 낮으며[46], 비교를 위한 실험군의 표본수가 적 고, 폐암의 구분에 따른 특정 폐암 환자의 수가 평균을 초과 하여 실험대상의 오류가 포함될 가능성이 높다. 따라서 연 구 결과를 일반화를 위해 실험군의 개체 크기가 커야 하고 보다 세분화된 실험대상이 필요하며, 동시에 전향적인 연구 가 요구된다. 따라서, 탐색적 예비연구를 수행하여 획득한 결과를 통해 다양한 영상재구성 방법을 적용함으로 최소한 의 오차범위 내에의 유의미한 판정이 가능한 후속 연구가 필요할 것으로 판단된다.
Ⅴ. 결 론
일체형 PET-MRI의 폐암 진단성능에 관한 실험결과 96.29% 의 예민도와 95.23%의 특이도, 3.70%의 위음성률과 4.76% 의 위양성률을 확인하였다. 즉 폐암과 같은 연부조직에 대 한 일체형 PET-MRI의 분해능과 검출 능력이 임상적으로 유의미하게 가능함을 확인할 수 있었다. 또한, PET의 방사 성의약품을 확산텐서와 동적 대비-강조 등 다양한 MRI 시 퀀스와 결합하여 특성화된 연부조직의 생리적 정보와 해부 학적 정보를 동시에 구현한 융합 영상을 획득할 수 있으므 로, 폐암 진단을 위한 중요한 의료정보를 제공할 수 있다. 그러므로 폐암 진단성능의 잠재적 향상이 가능한 PET-MRI 의 임상적 가치와 유용성은 충분할 것으로 사료되며, 지속적 인 후속 연구가 이루어진다면 폐암 진단에 관한 PET-MRI 검사의 신뢰도가 높은 수준에서 재현될 것으로 판단된다.